Grand Theft Auto IV suit l'histoire de Niko Bellic, un vétéran de la guerre de Yougoslavie, chassé par un ancien membre de son unité. Dix ans plus tard, Niko quitte l'Europe de l'est[22] pour échapper à la colère de son employeur, Ray Bulgarin. Après avoir été persuadé par son cousin Roman, Niko vient à Liberty City pour réaliser le « rêve américain » ; mais son ancien collègue d'unité l'ayant trahi, Florian Cravic, tente lui aussi, de son côté, de réaliser ce rêve. Lors de son arrivée, cependant, Niko apprend rapidement que les histoires de son cousin Roman n'étaient que mensonges et que celui-ci croule en réalité sous les dettes.
Niko défend à de multiples reprises Roman de ses oppresseurs, tuant par la suite Vlad Glebov pour avoir eu une relation sexuelle avec Mallorie Bardas, la copine de Roman. Après l'assassinat de Vlad, Niko et Roman sont enlevés par les membres de la Bratva de Liberty City, commandée par Mikhail Faustin et de son associé, Dimitri Rascalov. Cependant, Faustin n'est pas mécontent que Niko ai tué Vlad, et l'engage comme employé. Niko apprend rapidement que Faustin est un psychopathe lorsque Faustin l'ordonne de tuer le fils de Kenny Petrovic (Lenny), l'homme le plus puissant de la Bratva de Liberty City. Dimitri essaye de négocier, mais Petrovic exige vengeance et Dimitri est obligé de demander à Niko d'assassiner Faustin. Cependant, lorsque Niko rencontre Dimitri pour voir ce qui en est de l'assassinat, Dimitri trahit Niko pour son ancien patron, Ray Bulgarin.
Peu après, Niko vient retrouver Roman pour lui dire que Dimitri n'était pas un homme de parole. Les deux hommes prévoient donc de s exiler du quartier de Broker (Brooklyn) et s'installer dans celui de Bohan (Bronx), dans l'appartement d'un cousin de Mallorie Bardas-Bellic. Une occasion pour eux de reprendre tout à zéro. Mais les Bellic sont ruinés : lorsque que Niko et Roman reviennent à leur ancien appartement, ils constatent que ce dernier est en feu (son origine étant les hommes de Dimitri). Ils réussissent à retrouver de l'argent grâce à Brucie, qui propose pour cela à Niko de se débarrasser de ses ennemis. Mallorie présente à Niko, Manuel "Manny" Escuela, un ancien gangster qui a fait une croix sur son ancienne vie, qui a décidé de « nettoyer » les rues de Liberty City à sa manière, et qui est, par la suite, tué d'une balle dans la tête par Elizabeta Torres. Elizabeta Torres, toxicomane et autre connaissance de Mallorie, propose à Niko de chercher entre autres sa coke dans un vieil hôpital avant que celui-ci ne soit piégé par le N.O.O.S.E dont il s'en échappe avec difficulté.
Lorsqu'il vient rapporter la marchandise à Jacob "Little Jacob" Hugues, un dealer Jamaïcain, chargé ensuite de le transmettre à Liz, il se fait piéger par son ex-petite amie, Michelle. Elle dit s appeler Karen et être employée au United Liberty Paper (une agence de couverture pour le gouvernement), le futur employeur de Niko. Il fait la rencontre de Tray "Playboy X" Stewart (homme d'affaires et ami d'Elizabeta) et du sympathique, mais dépressif, Dwayne Forge, ami de Playboy, qui se rend compte du changement de Dwayne et demande à Niko de le tuer. Ce dernier lui fait d'ailleurs la même requête ; le Serbe doit alors choisir qui des deux anciens partenaires doit mourir. Une fois que le pont ouvre ses portes, Niko se rend à Algonquin (Manhattan) pour travailler avec les McReary, une famille dont tous les frères sont des criminels. Parmi eux, Francis "Frankie" McReary, l'adjoint corrompu du commissaire; Packie, ami d'Elizabeta et sa sœur, Kate, dont Niko tombe amoureux. Il organise un braquage avec cette petite famille. U.L. Paper propose des missions à Niko comme trouver notamment un individu sur un ordinateur de police pour ensuite aller l'exécuter.
En entrant à Alderney, dernière partie de la ville, Niko s'associe avec Gerald « Gerry » McReary et Derrick McReary (le joueur choisit de tuer soit Francis, soit Derrick). Il s'avère que ces derniers travaillent pour la mafia italienne, avec les mafioso Phil Bell et Raymond « Ray » Boccino, pour qui il accomplit des missions. Mais il retrouve Florian « Bernie Crane » Cravic et se rend vite compte qu'il n'y est pour rien dans la trahison de son unité. Il l'aide à se débarrasser des homophobes qui lui causent l'enfer. Niko est finalement l'employé du patron d'une petite Mafia sans grande réputation, James « Jimmy The Peg » Pegorino, qui lui demande de nombreux services, comme tuer Ray Boccino ainsi que son associé Anthony qui l'a trahi. L' U.L. Paper reprend contact avec Niko et lui annonce qu'ils détiennent un autre de ses anciens membres d'unité qui l'avaient auparavant trahi, Darko Brevic. Sur place, au Francis International Airport de Dukes, Niko a le choix de le tuer ou non, mais il regrette ce qu'il a fait dans les deux cas.
Peu avant le mariage de Roman et Mallorie, Pegorino exige de parler à Niko : il lui demande d'oublier le passé et de travailler avec Dimitri pour livrer l'héroïne à des acheteurs russes. Appelant Roman, ce dernier l'informe de la position exacte de Rascalov mais le supplie d'accepter le deal pour l'argent. De son côté, Kate lui dit qu'elle ne pourra plus le fréquenter s'il oublie ses principes pour l'argent. Niko a alors le choix entre la vengeance et le compromis.
S'il choisit le chemin du compromis, Niko rencontre Phil Bell pour l'échange et tous deux se rendent vers les docks. Mais arrivés sur place, Dimitri appelle Niko et lui dit qu'il a abattu l'acheteur et qu'il compte garder la drogue. Devant se frayer un chemin pour sortir de cette embuscade, Phil décide malgré tout d'en profiter pour reprendre l'argent. Une fois le butin récupéré, après qu'un des ennemis se soit échappé avec à bord d'un camion, Roman appelle Niko pour se rendre à la cérémonie et rêve déjà des projets qu'il pourrait faire avec l'argent accumulé ; Kate quant à elle refuse de s'y rendre, se sentant trahie. A l'église, la joie est de courte durée quand un assassin envoyé par Rascalov tente de tuer Niko : dans la bagarre, un coup de feu part et Roman est mortellement atteint. Rempli de rage, Niko décide de se rendre à la planque de Pegorino et de Rascalov, devenus partenaires, avec Little Jacob pour régler ses comptes. Arrivés au vieux casino abandonné et après une forte résistance, le criminel russe révèle son vrai visage au mafieux italien et le tue avant de s'enfuir. Niko le poursuit à pied puis en bateau, tandis que Jacob s'éloigne pour trouver un autre plan. Dimitri s'échappant en hélicoptère, et Niko ne pouvant aller plus loin, ce dernier saute depuis son bateau et s'accroche à l'hélicoptère de Little Jacob qui a surgi des airs. Le Serbe prend alors les commandes tandis que son équipier tire au lance-roquettes sur l'ennemi, ce à quoi Rascalov et ses hommes répliquent par la même arme. Leurs hélicoptères, tous deux touchés par des roquettes, atterrissent sur l'île de l'Hilarité à la suite de quoi Niko poursuit Dimitri. Il le laisse finalement succomber à ses blessures au pied de la statue, rappelant que Roman était innocent dans cette histoire.
Si Niko choisit la voie de la revanche, il se rend sur le Platypus, le cargo avec lequel il a rejoint Liberty City, à bord duquel Dimitri Rascalov supervise le chargement de la cargaison d'héroïne. Se frayant un chemin à travers le navire, il rejoint le criminel russe dans les cales avant de l'abattre. Niko se rend ensuite avec Kate à la cérémonie de mariage. Celle-ci tourne au carnage : furieux que Niko ait refusé de l'aider, Pegorino arrive et tire depuis sa limousine sur le groupe. Kate est atteinte et meurt. Niko rejoint par la suite Little Jacob et Roman pour trouver Jimmy dans le casino abandonné, en suivant ses hommes. Après l'avoir poursuivi à pied et en moto, alors qu'il s'échappe en bateau, Niko saute et s'accroche à l'hélicoptère de Jacob pour continuer la poursuite. Aux commandes de l'appareil, il approche du navire pour que Little Jacob le détruise avec un lance-roquette, mais les deux engins sont touchés et atterrissent sur l'île de l'Hilarité. Après l'avoir poursuivi jusqu'au pied de la statue, Niko abat Pegorino qui tentait alors de le tuer par derrière. Roman déclare alors à son cousin qu'ils ont réussi, qu'ils ont gagné, mais ce dernier n'est pas de son avis...
Quelle que soit la fin, Niko déclare, post-générique : So this is what the dream feels like ? This is the victory we longed for. (« c'est donc à ça que ressemble le rêve (américain) ? La victoire que nous espérions tant. »).
Grand Theft Auto IV se déroule à Liberty City, ville inspirée dans sa totalité de celle de New York (États-Unis) et de sa banlieue, notamment des villes environnantes de Newark et Jersey City (New Jersey). La ville de Grand Theft Auto III portait déjà ce nom mais copiait plutôt la Métropolis du Nord-Est des États-Unis, et vaguement New York, notamment pour des raisons techniques. Liberty City est constitué de quatre grands quartiers, basés sur quatre des cinq arrondissements que constituent la ville de New York : Broker (Brooklyn), Algonquin (Manhattan), Dukes (Queens) et Bohan (Bronx). Les développeurs omirent volontairement de ne pas intégrer une zone représentant Staten Island , prétextant qu’une telle aire de jeu n’aurait pas été amusante. Pour compenser, une réplique des environs de Newark est modélisée et nommée Alderney.
Plusieurs lieux connus de New York sont présents dans le jeu sous des noms déformés. Ainsi, la statue de la Liberté prend le nom de statue de l'Hilarité. Elle possède un large sourire et les joueurs peuvent apercevoir un cœur qui bat à l'intérieur de la statue. Elle tient également un cappuccino à la place de la flamme et ressemble étrangement à Hillary Clinton, qui est fermement opposée à la vente du jeu en raison de sa violence. Cette statue représente à elle seule la façon des développeurs de voir le monde et leur philosophie. L'île la plus connue de New York, Manhattan, a été reproduite avec un souci de détail important dans GTA IV, et a ainsi été renommée Algonquin. Des répliques de Times Square (Star Junction), Central Park (Middle Park), l'Empire State Building (Rotterdam Tower), le Chrysler Building (Zirconium Building), le Flatiron Building (Triangle Building) et même le Siège des Nations unies (Commission des Civilisations) ont été inclus. Le MetLife Building a même été visiblement parodié et a été transformé en GetaLife (« Trouve-toi une vie » en anglais). Le NASDAQ devient le BAWSAQ. Algonquin n'est pas le seul quartier de New York parodié. Brooklyn et le Queens sont aussi parodiés et, notamment, le John F. Kennedy International Airport est présent sous le nom de Francis International Airport. Coney Island (Firefly Island), le pont de Brooklyn (Broker Bridge), One Court Square (LC24 Tower) sont inclus. Le Bronx (Bohan) n'a pas été oublié, mais joue d'une importance mineure dans le jeu. Les fleuves aussi sont présents, l'East River devient la West River. Le fleuve Hudson est l' Humboldt.
Le soin et la vie apporté à l'environnement est une des avances majeures de GTA IV. Les gens vaquent à leurs occupations, le trafic est plus dense qu'avant, les piétons plus nombreux, les infrastructures plus réalistes. Il existe par exemple un métro, plus complexe qu'avant, et qui dessert toute la ville, ou encore un aéroport avec des avions qui viennent et qui partent. Cela ajoute de la crédibilité à la ville.
Comme pour les précédents Grand Theft Auto, Grand Theft Auto IV inclut une bande-son qui peut être écoutée à travers la radio d'un véhicule. Liberty City diffuse 19 radios. Des talk-shows peuvent être écoutés, mais surtout des centaines de musiques avec des chanteurs connus comme Genesis, Peter Gabriel, David Bowie, Smashing Pumpkins, Thin Lizzy, Seryoga, Bob Marley, Don Omar, The Who, Queen, Black Sabbath, Philip Glass, Justice, Simian Mobile Disco, Nas, Mobb Deep, Ginuwine, Kanye West, R. Kelly, Lloyd, Miles Davis, Loose Ends, Elton John, ZZ Top, R.E.M., MC Lyte, Barry White, ELO, Jean Michel Jarre et Tangerine Dream. Le système de musique est similaire à celui du précédent opus Grand Theft Auto: San Andreas.
Dans les stations de radios du jeu, plusieurs célébrités très connues en Amérique font leur retour, comme Iggy Pop, Femi Kuti, Jimmy Gestapo et Ruslana et l'invité radio Lazlow Jones. Les stars du Saturday Night Live comme Bill Hader et Jason Sudeikis apparaissent sur des radios libérales ou conservatrices. Fred Armisen joue plusieurs invités de la radio fictive de Lazlow Jones, Integrity 2.0. Les spectacles de Katt Williams et Ricky Gervais sont dans le jeu, si le joueur va au théâtre comique.
Les musiques, publicités, et talk-shows sont aléatoires et ne sont jamais passés dans le même ordre. Les évènements du scénario peuvent parfois être entendus à la radio. Certaines musiques sont modifiées pour y incorporer des références à la ville. Tous les styles musicaux sont représentés, allant du rap/hip-hop jusqu'au jazz en passant par le rock et par tous types de dance. Lorsqu'un joueur veut savoir le titre de la musique et l'auteur, il peut appeler depuis le portable du jeu un numéro spécial lui annonçant le titre et l'auteur. En dehors du jeu, si le joueur est inscrit au Rockstar Games Social Club, il peut recevoir des courriels avec un lien pour acheter la musique sur Amazon. Karl Lagerfeld a accepté d'être l'animateur de la station de radio K109 The Studio sous le nom de DJ Karl. Le thème principal du jeu, Soviet Connection, joué dans la cinématique du début, a été composé par Michael Hunter tout comme pour celui de San Andreas.
Grâce à un partenariat entre Rockstar Games et Amazon.com, les joueurs peuvent acheter des musiques exposées dans Grand Theft Auto IV pour téléphone portable. Le joueur peuvent repérer une musique de leur choix sur radio en tapant ZIT-555-0100 sur le téléphone de Niko.
Les armes dans GTA IV sont au nombre de 15, elles sont toutes des reproductions de vraies armes. Ce sont des armes modernes, utilisé dans le monde (réel) pendant l'année durant laquelle se déroule le jeu. Les armes sont moins importantes, et le joueur peut en porter moins à la fois par rapport à Grand Theft Auto : San Andreas, le précédent opus, ceci a été fait visiblement dans un souci de réalisme. Les armes incluent : armes blanches (couteau et batte de baseball), pistolets (Glock 18 et Desert Eagle), mitraillettes (Uzi et MP5), fusils à pompe (Mossberg 500 et Winchester 1300 (avec canon raccourci et poignée)), fusils d'assaut (Colt M4A1 et AK-47), fusils à lunette (sniper) (M40 et PSG1) et un lance-roquettes (RPG-7). Les autres armes incluent la grenade à main et le cocktail molotov.
Le développement de Grand Theft Auto IV commence en novembre 2004, presque immédiatement après la sortie de Grand Theft Auto: San Andreas. Environ 150 développeurs travaillèrent sur le jeu[52], menés par les membres principaux de l'équipe ayant développé Grand Theft Auto III[53]. GTA IV utilise le moteur de jeu développé en interne par Rockstar, le RAGE, qui fut précédemment utilisé dans le jeu vidéo Table Tennis, en combinaison avec le moteur physique Euphoria. Celui-ci, en lieu et place d'animations pré-programmées, utilise l'animation procédurale pour contrôler la façon dont le joueur se meut dans l'environnement, permettant ainsi des mouvements de personnage beaucoup plus réalistes. Le moteur Euphoria permet aussi aux PNJ de réagir de façon plus réaliste aux actions du joueur. Ce moteur fut très apprécié par la critique dès la première démonstration. Le jeu utilise aussi un middleware de la société Image Metrics facilitant les expressions faciales et le processus d'incorporation de la synchronisation labiale. Dans son ensemble, Grand Theft Auto IV nécessita plus de 1 000 personnes et plus de trois ans et demi de développement, et avec un coût total estimé à plus de 100 millions de dollars, celui-ci faisait du jeu l'un des plus chers jamais développés.
Le jeu est commercialisé en deux éditions sur PC, Xbox 360 et PlayStation 3 et incluent dans un premier temps, la version classique (le jeu, avec une jaquette en relief. Une documentation, et une carte complète de Liberty City et au dos de cette carte les lignes de métros) et, dans un second temps (sauf PC), la version collector (le jeu est présenté dans une boîte métallique noire façon « coffre de banque » qui normalement nécessite deux clés pour l'ouverture, mais ici qu'une seule. Le pack contient un le jeu dans sa boite originale classique en plus du CD album intitulé Music of Grand Theft Auto, un porte clé, des clés pour le coffre et un Art Book faisant la description de la conception de GTA IV selon le Directeur Artistique, ainsi que d'innombrables photos du jeu ; et enfin un sac noir avec une doublure dorée décoré des logos de Rockstar Games ainsi que ce même logo en jaune inscrit à l'extérieur. La combinaison coffre de banque + sac rappellera aux joueurs une mission spéciale du scénario).